真菌区

真菌区描述

真菌区静脉注射剂（两性霉素B注射液）包含两性霉素B，这是一种抗真菌多烯抗生素，从结节链霉菌菌株获得。两性霉素B的化学名称为[1R-（1R *，3S *，5R *，6R *，9R *，11R *，15S *，16R *，17R *，18S *，19E，21E，23E，25E，27E， 29E，31E，33R *，35S *，36R *，37S *）]-33- [（3-Amino-3,6-dideoxy-β-D-mannopyranosyl）-oxy] -1,3,5,6， 9,11,17,37-八羟基-15,16,18-三甲基-13-氧代-14,39-二氧杂双环[33.3.1] nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-庚烯- 36-羧酸。结构式：

C 47 H 73 NO 17 MW 924.09

每个小瓶均包含无菌，无热原的冻干饼（制造后可能会部分减少成粉末），提供50 mg的两性霉素B和41 mg的脱氧胆酸钠以及20.2 mg的磷酸钠作为缓冲液。两性霉素B结晶不溶于水；因此，通过加入脱氧胆酸钠可以使抗生素溶解，从而形成一种混合物，为重组后的静脉输注提供了胶体分散液。

在制造时，小瓶中的空气被氮气替代。

真菌区-临床药理学

微生物学

两性霉素B对多种真菌显示出高水平的体外活性。两性霉素B的浓度在体外为0.03至1.0 mcg / mL ，可抑制荚膜组织胞浆菌，球虫球菌，念珠菌属，皮肤芽孢杆菌，杜鹃花，新隐球菌，申氏孢子菌，粘液鼠和烟曲霉的浓度。虽然白色念珠菌通常对两性霉素B相当敏感，但非白色念珠菌物种则较不敏感。波氏假单胞菌和镰刀菌属。通常对两性霉素B具有抗性。抗生素对细菌，立克次体和病毒没有影响。

尚未建立抗真菌药药敏试验的标准化技术，药敏研究的结果与临床结果没有关联。

药代动力学

两性霉素B是抑菌的或杀真菌的，取决于体液中的浓度和真菌的敏感性。该药物通过与易感真菌细胞膜中的固醇结合而起作用，导致膜通透性发生变化，从而导致细胞内成分泄漏。哺乳动物细胞膜也含有固醇，并且已经表明对人类细胞和真菌细胞的损害可能具有共同的机制。

最初每天静脉注射1至5 mg两性霉素B，逐渐增加至每日0.4至0.6 mg / kg，产生的血浆峰值浓度约为0.5至2 mcg / mL。迅速下降后，血浆浓度稳定在约0.5 mcg / mL。在约24小时的初始血浆半衰期之后，约15天的消除半衰期。在血浆中循环的两性霉素B与血浆蛋白高度结合（> 90％），并且透析性差。在发炎的胸膜，腹膜，滑膜和房水的体液中检测到约三分之二的同时血浆浓度。脑脊液中的浓度很少超过血浆中浓度的2.5％。少量的两性霉素B渗入玻璃体液或正常羊水。组织分布的完整细节未知。

两性霉素B通过肾脏非常缓慢地（数周至数月）排泄，给定剂量的2％至5％以生物活性形式排泄。未知可能的代谢途径的细节。中止治疗后，由于药物缓慢消失，可以在尿液中检测到至少7周。 7天期间的累积尿量约为所注入药物量的40％。

真菌的适应症和用法

真菌区域静脉注射（两性霉素B注射液，USP）应主要用于进行性，可能威胁生命的真菌感染的患者。对于中性粒细胞计数正常的患者，不应使用这种有效药物治疗无创性真菌感染，例如鹅口疮，阴道念珠菌病和食管念珠菌病。

两性霉素静脉注射是专门用于治疗可能危及生命的真菌感染：曲霉菌病，隐球菌（torulosis），北美芽生菌病，全身性念珠菌病，coccidioido-霉菌病，组织胞浆菌病，接合菌包括由于犁头霉属，毛霉，根霉的易感品种毛霉菌病，以及由于相关的易感分生孢子和Basidiobolus以及孢子体病引起的感染。

两性霉素B可能在美国粘膜皮肤利什曼病的治疗中是有用的，但它不是首选药物作为主要疗法。

禁忌症

该产品禁用于对两性霉素B或制剂中任何其他成分过敏的患者，除非医师认为需要治疗的疾病危及生命并且仅能接受两性霉素B治疗。

警告事项

两性霉素B通常是可用于潜在威胁生命的真菌疾病的唯一有效治疗方法。在每种情况下，必须在可能的挽救生命利益和不利和危险的副作用之间取得平衡。

谨慎操作以防止无意两性霉素静脉注射过量，这可能会导致潜在的致命的心脏或心肺停止。验证产品名称和预给药剂量，尤其是在规定的剂量超过1.5 mg / kg时（请参见“过量和剂量与管理” ）。

预防措施

一般

两性霉素B应由经过医学培训的人员在密切临床观察下静脉内给药。它应保留用于由于易感生物而导致进行性，可能威胁生命的真菌感染的患者的治疗（请参阅适应症和用法）。

开始静脉输注后1到3个小时，包括发烧，发冷，低血压，厌食，恶心，呕吐，头痛和呼吸急促在内的急性反应很常见。在最初两剂两性霉素B的情况下，这些反应通常更为严重，而在随后的剂量中通常会减轻。

快速静脉输注与低血压，低血钾，心律不齐和休克有关，因此应避免（参见剂量和用法）。

肾功能减退的患者应谨慎使用两性霉素B。建议经常监测肾功能（请参阅预防措施：实验室检查和不良反应）。在某些患者中，两性霉素B给药前的水合作用和钠的补充可降低发生肾毒性的风险。补充碱性药物可以减少肾小管性酸中毒并发症。

由于已经报道了在输注白细胞期间或之后接受两性霉素B的患者发生了急性肺反应，因此建议尽可能地暂时分开这些输注并监测肺功能（请参见预防措施：药物相互作用）。

使用两性霉素B后有白细胞性脑病的报道。文献报道表明，全身照射可能是诱发因素。

每当中断药物治疗超过7天时，应从最低剂量水平（例如0.25 mg / kg体重）开始恢复治疗，并按照剂量和管理中的说明逐渐增加剂量。

实验室测试

两性霉素B治疗期间应经常监测肾功能（参见不良反应）。还建议定期监测肝功能，血清电解质（尤其是镁和钾），血液计数和血红蛋白浓度。实验室测试结果应作为后续剂量调整的指导。

药物相互作用

当同时给药时，以下药物可能与两性霉素B相互作用：

抗肿瘤药：可能会增加肾毒性，支气管痉挛和低血压的可能性。只能同时非常谨慎地服用抗肿瘤药（例如氮芥子气等）。

皮质类固醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）：可能会增强两性霉素B引起的低钾血症，这可能使患者易患心脏功能障碍。除非有必要控制两性霉素B的副作用，否则避免同时使用。如果同时使用，则应密切监测血清电解质和心脏功能（请参阅“不良反应” ）。

洋地黄苷：两性霉素B引起的低钾血症可能会增强洋地黄的毒性。应密切监测血清钾水平和心脏功能，并及时纠正任何不足。

氟胞嘧啶：虽然已经报道了与两性霉素B的协同作用，但同时使用可能会增加氟胞嘧啶的细胞摄取和/或损害其肾排泄，从而增加氟胞嘧啶的毒性。

咪唑类（例如酮康唑，咪康唑，克霉唑，氟康唑等）：结合两性霉素B和咪唑的体外和动物研究表明，咪唑可能诱导对两性霉素B的真菌耐药性。联合治疗应谨慎行事，尤其是在免疫功能低下的患者。

其他肾毒性药物：氨基糖苷类药物，环孢素和喷他idine等药物可能会增加药物引起的肾毒性的可能性，因此应谨慎使用。建议需要肾毒性药物联合治疗的患者进行肾功能的强化监测（请参阅预防措施：实验室检查）。

骨骼肌松弛剂：两性霉素B引起的低钾血症可能会增强骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素）的葫芦状作用。应当监测血清钾水平并纠正缺陷。

白细胞输注：已报告接受静脉两性霉素B和白细胞输注的患者有急性肺毒性（请参见预防措施：常规）。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估致癌潜力。还没有确定致突变性或这种药物是否影响男性或女性生育能力的研究。

怀孕：致畸作用，怀孕类别B

在动物中进行的生殖研究表明，没有因注射两性霉素B而对胎儿造成伤害的证据。孕妇注射两性霉素B已成功治疗了全身性真菌感染，对胎儿无明显影响，但报道的病例数很少。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，并且尚未在孕妇中进行充分且对照良好的研究，因此，只有在明确指出的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不清楚两性霉素B是否在人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，并且考虑到两性霉素B的潜在毒性，因此，谨慎地建议哺乳母亲停止哺乳。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未通过充分且得到良好控制的研究确定。儿科患者已成功治疗了全身性真菌感染，没有异常副作用的报道。对儿科患者给药时，注射用两性霉素B应限于与有效治疗方案兼容的最小剂量。

不良反应

尽管有些患者可以毫无困难地耐受两性霉素B的全部静脉内剂量，但大多数患者仍表现出一定的耐受性，通常低于全部治疗剂量。

通过使用阿司匹林，退热药（例如对乙酰氨基酚），抗组胺药或止吐药可以改善耐受性。在一些患者中，哌替啶（25至50 mg静脉注射）已显示出减少两性霉素B注入后可能发抖的发冷和发烧的持续时间。

隔日施用两性霉素B可能会减少厌食症和静脉炎。

在两性霉素B输注之前或期间，静脉内小剂量肾上腺皮质类固醇的静脉给药可能有助于减少发热反应。这种皮质类固醇治疗的剂量和持续时间应保持最小（请参见预防措施：药物相互作用）。

添加肝素（每次输注1000单位），以及使用小儿头皮静脉针可减少血栓性静脉炎的发生。外渗可能引起化学刺激。

最常见的不良反应是：

一般（整体）：发烧（有时伴随颤抖，通常在治疗开始后15至20分钟内发生）；不适减肥。

心肺功能：低血压；呼吸急促。

胃肠道：厌食；恶心;呕吐腹泻;消化不良;绞痛上腹部疼痛。

血液学：常色性贫血，常血性贫血。

局部：注射部位疼痛，有或没有静脉炎或血栓性静脉炎。

肌肉骨骼：广泛性疼痛，包括肌肉和关节疼痛。

神经性：头痛。

肾：肾功能下降和肾功能异常包括：氮质血症，低钾血症，感觉减退，肾小管酸中毒；和肾钙化病。这些通常随着治疗的中断而改善。但是，经常会发生一些永久性损伤，特别是在那些接受大量（超过5 g）两性霉素B或接受其他肾毒性药物的患者中。在某些患者中，两性霉素B给药前的水合作用和钠的补充可降低发生肾毒性的风险。补充碱性药物可以减少肾小管酸中毒。

还报告了以下不良反应：

一般（整体）：潮红。

过敏：类过敏反应和其他过敏反应；支气管痉挛;喘息。

心肺：心脏骤停；休克;心力衰竭肺水肿;过敏性肺炎；心律不齐，包括心室纤颤；呼吸困难高血压。

皮肤病：皮疹，尤其是斑丘疹；瘙痒。上市后监测期间已报告皮肤脱落，中毒表皮坏死和史蒂文斯-约翰逊综合症。

胃肠道：急性肝功能衰竭；肝炎;黄疸;出血性肠胃炎;梅琳娜

血液学：粒细胞缺乏症；凝血缺陷；血小板减少症白细胞减少症嗜酸性粒细胞增多白细胞增多症。

神经性：抽搐；听力损失；耳鸣;短暂性眩晕视力障碍;复视周围神经病脑病（请参阅注意事项）；其他神经系统症状。

肾脏：急性肾功能衰竭；无尿;少尿。在上市后监测期间已报告了肾性尿崩症。

改变的实验室发现

血清电解质：低镁血症；低钾血症和高钾血症；低钙血症。

肝功能检查： AST，ALT，GGT，胆红素和碱性磷酸酶升高。

肾功能检查： BUN和血清肌酐升高。

过量

两性霉素B过量使用可能会导致致命的心脏或心肺骤停（请参阅警告和用法用量）。如果怀疑过量，请停止治疗并监测患者的临床状况（例如，心肺，肾和肝功能，血液学状况，血清电解质），并根据需要进行支持治疗。两性霉素B不可血液透析。

重新治疗之前，应先稳定患者的病情（包括纠正电解质缺乏症等）。

真菌区剂量和给药

**验证产品名称和剂量。**

注意：在任何情况下，每天总剂量不得超过1.5 mg / kg。两性霉素B过量可导致潜在的致命的心脏或心肺停止（见警告和药物过量）。

真菌性静脉注射（两性霉素B注射液）应通过缓慢的静脉输注给药。静脉输注应在大约2到6个小时内进行（取决于剂量），并遵守静脉治疗的常规预防措施（请参阅注意事项：一般）。静脉输注的推荐浓度为0.1 mg / mL（1 mg / 10 mL）。

由于患者的耐受力差异很大，因此必须根据患者的临床状况（例如感染的部位和严重程度，病因，心肾功能等）对两性霉素B的剂量进行个体化和调整。

在20到30分钟内给药的静脉注射测试剂量（在20 mL的5％葡萄糖溶液中为1 mg）可能是优选的。应每30分钟记录一次患者的体温，脉搏，呼吸和血压，持续2到4个小时。

对于心肾功能良好且测试剂量耐受性良好的患者，通常以每天0.25 mg / kg体重的剂量开始治疗。但是，在那些患有严重且快速进行性真菌感染的患者中，可以以每天0.3 mg / kg体重的剂量开始治疗。对于心肾功能受损或对试验剂量反应严重的患者，应以较小的每日剂量（即5至10 mg）开始治疗。

根据患者的心肾状态（参见预防措施：实验室检查），剂量可以逐渐增加，每天增加5至10毫克，最终每日剂量为0.5至0.7毫克/千克。

目前没有足够的数据来确定根除特定真菌病所需的总剂量需求和治疗持续时间。最佳剂量未知。每日总剂量可能高达每天1.0 mg / kg，或者隔天给药高达1.5 mg / kg。

孢子菌病：静脉使用两性霉素B治疗孢子菌病的范围长达9个月，总剂量达2.5 g。

曲霉病：曲霉病已用两性霉素B静脉治疗长达11个月，总剂量最大为3.6 g。

鼻脑血管病：这种暴发性疾病通常与糖尿病性酮症酸中毒有关。因此，必须恢复糖尿病控制，才能成功使用Fungizone静脉注射治疗。相反，与血液系统恶性肿瘤相关的肺部真菌病通常是尸体解剖时偶然发现的现象。建议累积剂量至少为3 g的两性霉素B来治疗鼻型脑血管病。尽管3到4 g的总剂量很少会引起持久的肾功能损害，但在有临床证据表明深部组织浸润的情况下，这似乎是一个合理的最小值。由于鼻脑血管真菌病通常会迅速致命，因此治疗方法必须比在惰性霉菌病中使用的方法更具侵略性。

溶液的准备

重新配制如下：首先通过使用无菌针头（最小直径：20口径）将10 mL不带抑菌剂的USP无菌水快速表达到冻干饼中，来制备每毫升5 mg两性霉素B的初始浓缩物。注射器。立即摇动小瓶，直到胶体溶液澄清为止。然后通过用5％葡萄糖注射液（USP pH值高于4.2 ）进一步稀释（1:50）获得每毫升可提供0.1 mg两性霉素B的输注溶液。使用前应确定每个葡萄糖注射液容器的pH。商业右旋糖注射液的pH通常高于4.2；但是，如果浓度低于4.2，则应在葡萄糖注射液中加入1或2 mL缓冲液，然后再用于稀释两性霉素B的浓缩溶液。推荐的缓冲液具有以下成分：

磷酸氢二钠（无水）1.59 g

磷酸二氢钠（无水）0.96克

注射用水，USP qs 100.0 mL

在将缓冲液添加到葡萄糖注射液中之前，应先对其进行灭菌，方法是通过细菌保持性结石，垫子或膜过滤，或在15磅压力（121℃）下高压灭菌30分钟。

注意：在所有处理过程中都必须严格遵守无菌技术，因为抗生素或用于制备给药的材料中没有防腐剂或抑菌剂。所有进入小瓶或稀释液的入口都必须使用无菌针头。不要用盐溶液复溶。使用推荐以外的任何稀释剂或在稀释剂中存在抑菌剂（例如苄醇）可能会导致抗生素沉淀。如果两者中有任何沉淀或异物迹象，请勿使用初始浓缩液或输注溶液。

在线膜过滤器可以用于静脉注射两性霉素B；然而，为了确保抗生素分散体的通过，过滤器的平均孔径应不小于1.0微米。

如何提供真菌区

真菌区静脉注射（两性霉素B注射液，美国药典）

可作为单个小瓶提供，提供50 mg两性霉素B，为黄色至橙色的冻干饼（制造后可能会部分减少成粉末）。 NDC 0003-0437-30。

存储

重构之前，Fungizone静脉应保存在冰箱中，并避免暴露在光线下。浓缩液（用10 mL注射用无菌注射用水复溶后，每毫升5 mg两性霉素B）可以在黑暗中，室温下保存24小时或在冰箱温度下保存1周，而效力和透明度损失最小。任何未使用的材料都应丢弃。准备静脉输注的溶液（每毫升0.1 mg或更少的两性霉素B）在制备后应立即使用，并且在给药期间应避光。

APOTHECON®
制造商：Ben Venue Laboratories，Inc.
美国俄亥俄州贝德福德44146

生产厂商：百时美施贵宝公司
美国普林斯顿，新泽西州08543

发行人：Geneva Pharmaceuticals，Inc.
代顿，新泽西州08810美国

2009年6月修订

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代表性包装

有关Fungizone可用软件包的完整列表，请参见“如何提供”部分。

50毫克
NDC 0003-0437-30
NSN 6505-01-084-9453
两性霉素静脉®
（USP注射用两性霉素B）
停止：如果剂量超过1.5 mg / kg，请验证产品名称和剂量
仅Rx
仅用于医院的静脉输液
不育
参见插页，了解重组和剂量信息
冷藏
APOTHECON®
制造商：百时美施贵宝公司，普林斯顿，新泽西州08543美国
制造商：Ben Venue Laboratories，Inc.，美国俄亥俄州贝德福德44146
发行人：美国日内瓦州代顿，日内瓦制药公司，美国08810
34-021552-00