禁忌症

Xultophy 100 / 3.6是禁忌的：

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具有甲状腺髓样癌（MTC）的个人或家族病史的患者或患有2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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在低血糖发作期间[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

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在患有过敏Xultophy 100 / 3.6，无论是胰岛素degludec或利拉鲁肽，或它的任何赋形剂。利拉鲁肽是Xultophy 100 / 3.6的成分之一，已报道了严重的超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（ 5.8 ）]。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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低血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.7） ]

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超敏反应和过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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急性胆囊疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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低钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Xultophy 100 / 3.6

表3中的数据反映了1881名患者接受Xultophy 100 / 3.6的暴露以及平均暴露时间为33周。平均年龄为57岁，年龄在75岁以上的人群为2.8％；男性占52.6％，白人占75.0％，黑人或非裔美国人占6.2％，西班牙裔或拉丁裔占15.9％。平均体重指数（BMI）为31.8 kg / m 2 。糖尿病的平均持续时间为8.7年，基线时的平均HbA 1c为8.2％。基线时有神经病，眼病，肾病和心血管疾病的病史分别报告为25.4％，12.0％，6.5％和6.3％。基线时平均估计肾小球滤过率（eGFR）为88.3 mL / min / 1.73 m 2 ，有6.24％的患者eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2 。

低血糖症

低血糖症是使用胰岛素和含胰岛素产品（包括Xultophy 100 / 3.6）的患者中最常见的不良反应[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。报告的低血糖发作次数取决于所用低血糖的定义，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景疗法以及其他内在和外在的患者因素。由于这些原因，将Xultophy 100 / 3.6的临床试验中的低血糖发生率与其他产品的低血糖发生率进行比较可能会产生误导，也可能无法代表临床实践中发生的低血糖发生率。

在3期临床计划[见临床研究（ 14 ）]中 ，严重低血糖事件定义为需要他人协助以主动给予碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏作用的发作（表4）。表4显示了血糖水平低于54 mg / dL的低血糖发作与有无症状相关的情况。在临床试验中，Xultophy 100 / 3.6与对照品之间在严重低血糖风险中没有临床上的重要差异。

表4：Xultophy 100 / 3.6治疗的T2DM患者报告的低血糖发作

*血糖水平低于54 mg / dL的低血糖发作时有无低血糖症状。

胃肠道不良反应

Xultophy 100 / 3.6治疗的患者有胃肠道不良反应，包括恶心，腹泻，呕吐，便秘，消化不良，胃炎，腹痛，肠胃气胀，肠胃不适，胃食管反流病，腹胀和食欲下降。胃肠道不良反应在Xultophy 100 / 3.6治疗开始时可能更频繁发生，并在持续治疗的几天或几周内减少。

甲状腺乳头状癌

维克托沙（利拉鲁肽）

在利拉鲁肽的血糖控制试验中，利拉鲁肽治疗的患者中有7例报告了乳头状甲状腺癌病例，而经比较者治疗的患者中有1例（每1000患者年1.5例，而0.5例）。这些甲状腺乳头状癌的大多数最大直径小于1 cm，并且在根据血清降钙素或甲状腺超声对方案进行的特定筛查发现后，在甲状腺切除术后的手术病理标本中被诊断出。

胆石症和胆囊炎

维克托沙（利拉鲁肽）

在利拉鲁肽的血糖控制试验中，利拉鲁肽治疗和安慰剂治疗患者的胆石症发生率均为0.3％。在利拉鲁肽治疗组和安慰剂治疗组中，胆囊炎的发生率为0.2％。

在一项心血管结局试验（LEADER试验）中[参见临床研究（ 14.4 ）] ，利拉鲁肽治疗的胆石症的发生率为1.5％（每1000病人年观察3.9例），而利拉鲁肽治疗的胆石症的发生率为1.1％（每1000病人年观察2.8例）。观察）在接受安慰剂治疗的患者中，均以护理标准为背景。利拉鲁肽治疗的急性胆囊炎的发生率为1.1％（每1000个患者观察年2.9例），安慰剂治疗的患者为0.7％（每1000个患者观察年1.9例）。

引发含胰岛素产品和加强血糖控制

血糖控制的加强或快速改善与短暂性，可逆性眼科屈光障碍，糖尿病性视网膜病恶化和急性疼痛性周围神经病变有关。但是，长期的血糖控制可降低糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。

脂肪营养不良

长期使用含胰岛素的产品（包括Xultophy 100 / 3.6）会在重复注射部位引起脂肪营养不良。脂肪营养不良包括脂肪肥大（脂肪组织变厚）和脂肪营养（脂肪组织变薄），并可能影响吸收[见剂量和用法（ 2.5 ）] 。

周围水肿

包含Xultophy 100 / 3.6在内的含胰岛素产品可能会导致钠retention留和水肿，特别是如果以前通过强化治疗迅速改善了不良的代谢控制。

体重增加

含胰岛素的产品（包括Xultophy 100 / 3.6）可能会导致体重增加，这归因于胰岛素的合成代谢作用。在研究A中，经过26周的治疗，从利拉鲁肽转为Xultophy 100 / 3.6的患者平均体重增加了2 kg。

注射部位反应

与任何含胰岛素和GLP-1受体激动剂的产品一样，服用Xultophy 100 / 3.6的患者可能会发生注射部位反应，包括注射部位血肿，疼痛，出血，红斑，结节，肿胀，变色，瘙痒，温暖和注射部位质量在临床程序中，用Xultophy 100 / 3.6治疗的患者中发生注射部位反应的比例为2.6％。这些反应通常是轻度和短暂的，在继续治疗期间通常会消失。

系统性过敏

包括Xultophy 100 / 3.6在内的任何含胰岛素的产品都可能发生严重，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应，全身性皮肤反应，血管性水肿，支气管痉挛，低血压和休克，并且可能危及生命[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ） ] 。据报道过敏症（表现为舌头和嘴唇肿胀，腹泻，恶心，疲倦和瘙痒）和荨麻疹。

实验室检查

胆红素

维克托沙（利拉鲁肽）

在至少持续26周的五项血糖控制试验中，4.0％的利拉鲁肽治疗的患者，2.1％的安慰剂治疗的患者出现血清胆红素浓度轻度升高（升高至不超过参考范围上限的两倍）。和3.5％接受主动比较剂治疗的患者。这一发现并未伴随其他肝脏检查的异常。这一孤立发现的意义尚不清楚。

降钙素

Xultophy 100 / 3.6

在整个Xultophy 100 / 3.6临床开发程序中都测量了降钙素（一种MTC的生物标记）。在降钙素<20 ng / L的治疗前患者中，降钙素升高至> 20 ng / L的发生在0.7％的Xultophy 100 / 3.6治疗患者，0.7％的安慰剂治疗患者以及1.1％和0.7％的活性比较剂中治疗的患者（分别为基础胰岛素和GLP-1）。这些发现的临床意义尚不清楚。

维克托沙（利拉鲁肽）

在整个利拉鲁肽临床开发计划中都测量了降钙素（一种MTC的生物标记）。在血糖控制试验结束时，经利拉鲁肽治疗的患者的调整后平均血清降钙素浓度高于安慰剂治疗的患者，但与接受活性比较剂的患者相比则没有。两组之间的调整后平均血清降钙素值差异约为0.1 ng / L或更低。在降钙素治疗前<20 ng / L的患者中，降钙素升高至> 20 ng / L的患者发生在0.7％的利拉鲁肽治疗患者，0.3％的安慰剂治疗患者和0.5％的活性药物治疗患者中。这些发现的临床意义尚不清楚。

脂肪酶和淀粉酶

维克托沙（利拉鲁肽）

在一项肾功能不全患者的血糖控制试验中，利拉鲁肽治疗的患者的脂肪酶平均升高了33％，淀粉酶的平均升高了15％，而安慰剂治疗的患者平均脂肪酶降低了3％，平均升高淀粉酶含量为1％。

在一项心血管结局试验（LEADER试验）中[见临床研究（ 14.4 ）] ，常规检测血清脂肪酶和淀粉酶。在利拉鲁肽治疗的患者中，有7.9％的患者在治疗期间任何时候的脂肪酶值均大于或等于正常上限的3倍，而安慰剂治疗的患者为4.5％，而利拉鲁肽治疗的患者中有1％的脂肪酶具有正常水平。治疗期间任何时候的淀粉酶值均大于或等于正常上限的3倍，而安慰剂治疗患者为0.7％。

在没有其他胰腺炎症状和体征的情况下，利拉鲁肽升高脂肪酶或淀粉酶的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

生命体征

Xultophy 100 / 3.6观察到心率从基线平均增加到每分钟2到3次，这归因于利拉鲁肽成分。

免疫原性

Xultophy 100 / 3.6

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Xultophy 100 / 3.6的抗体发生率与其他研究中或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

Xultophy 100 / 3.6的给药可能导致形成抗胰岛素地格曲克和/或利拉鲁肽的抗体。在极少数情况下，此类抗体的存在可能需要调整Xultophy 100 / 3.6剂量，以纠正高血糖或低血糖的趋势。在接受Xultophy 100 / 3.6的患者中测量抗体的临床试验中，在治疗结束时11.1％的患者对胰岛素脱胶特异抗体呈阳性，而在基线时为2.4％，在30.8％的患者中与交叉反应的抗体呈阳性治疗结束时的人胰岛素水平为基线时的14.6％。在治疗结束时，有2.1％的患者抗拉拉鲁肽抗体呈阳性（基线时无患者呈阳性）。抗体形成与Xultophy 100 / 3.6的功效降低无关。

维克托沙（利拉鲁肽）

与蛋白和肽药物的潜在免疫原性一致，利拉鲁肽治疗的患者可能会产生抗利拉鲁肽抗体。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，不能将利拉鲁肽抗体的发生率与其他产品的抗体发生率直接比较。

在五个为期26周或更长时间的双盲临床试验中，约有50-70％的利拉鲁肽治疗的患者在治疗结束时接受了抗利拉鲁肽抗体的测试。在这些接受利拉鲁肽治疗的患者中，有低滴度（不需要稀释血清的浓度）的抗利拉鲁肽抗体出现在8.6％。在双盲52周单药试验中，有6.9％的利拉鲁肽治疗患者和4.8％的利拉鲁肽治疗患者发生了针对天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的交叉反应抗利拉鲁肽抗体在为期26周的双盲附加联合治疗试验中。没有测试这些交叉反应抗体对天然GLP-1的中和作用，因此未评估天然GLP-1在临床上显着中和的潜力。其曾在的体外测定对利拉鲁肽的中和作用的抗体发生在双盲52周单一疗法试验和在双盲利拉鲁肽治疗的患者的1.0％的利拉鲁肽治疗的患者的2.3％26-每周附加联合疗法试验。

当比较所有抗体阳性患者和所有抗体阴性患者的平均HbA 1c时，抗体形成与利拉鲁肽疗效降低无关。但是，抗利拉鲁肽抗体效价最高的3例患者在利拉鲁肽治疗后HbA 1c没有降低。

在五项利拉鲁肽的双盲血糖控制试验中，在0.8％的利拉鲁肽治疗患者和0.4％的经比较者治疗的患者中，发生了与免疫原性潜在相关的一系列不良事件（例如荨麻疹，血管性水肿）。对于利拉鲁肽治疗的患者，荨麻疹约占该复合物事件的一半。产生抗利拉鲁肽抗体的患者比未产生抗利拉鲁肽抗体的患者更不可能从免疫原性事件复合物中产生事件。

在一项心血管结局试验（LEADER试验）中[参见临床研究（ 14.4 ）] ，在1247名（0.9％）利拉鲁肽治疗的患者中，有11名检测到抗利拉鲁肽抗体，并进行了抗体检测。

在11名开发了抗liraglutide抗体的接受liraglutide治疗的患者中，没有人观察到产生针对liraglutide的中和抗体，还有5名患者（0.4％）开发了针对天然GLP-1的交叉反应抗体。

TRESIBA（胰岛素degludec）

在一项为期52周的成人初治2型糖尿病糖尿病患者的研究中，接受胰岛素地格曲德治疗的患者中有1.7％的患者在基线时抗胰岛素地格曲德抗体的阳性，而6.2％的患者在治疗期间至少发展了一次抗胰岛素地格曲德的抗体。研究。在这些试验中，抗胰岛素地格鲁德抗体阳性的患者中有96.7％至99.7％的抗人胰岛素抗体也呈阳性。

上市后经验

在批准后使用期间，还报告了以下其他不良反应。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

地格胰岛素（Xultophy 100 / 3.6的成分之一）

在注射部位发生了局部皮肤淀粉样变性病。据报道高血糖症反复发作

向局部皮肤淀粉样变性病区域注射胰岛素；据报道低血糖症突然改变了未受影响的注射部位。

利拉鲁肽

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甲状腺髓样癌

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由恶心，呕吐和腹泻引起的脱水。

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血清肌酐升高，急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭加重，有时需要进行血液透析。

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血管性水肿和过敏反应。

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过敏反应：皮疹和瘙痒

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急性胰腺炎，出血性坏死性胰腺炎有时会导致死亡

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肝胆疾病：肝酶升高，高胆红素血症，胆汁淤积，肝炎

药物相互作用

可能影响葡萄糖代谢的药物

许多药物会影响葡萄糖的代谢，可能需要调整Xultophy 100 / 3.6的剂量，特别是密切监测[参见剂量和用法（ 2.2 ）；警告和注意事项（ 5.6 ）]。

胃排空延迟对口服药物的影响

含利拉鲁肽的产品（包括Xultophy 100 / 3.6）会导致胃排空延迟，从而有可能影响伴随口服药物的吸收。在临床药理学试验中，利拉鲁肽未在任何临床相关程度上影响经测试口服药物的吸收[见临床药理学（ 12.3 ）] 。但是，当口服药物与含有利拉鲁肽的产品同时服用时，应谨慎行事。