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Cresemba的适应症和用法

侵袭性曲霉病

Cresemba®是患者18岁及以上为侵袭性曲菌的治疗中唑类抗真菌指示[见临床研究（ 14.1 ）和临床药理学（ 12.4 ）]。

侵袭性毛霉菌病

Cresemba是一种唑类抗真菌药，适用于18岁及18岁以上的患者，用于治疗浸润性毛霉菌病[参见临床研究（ 14.2 ）和临床药理学（ 12.4 ）] 。

用法

在开始抗真菌治疗之前，应获得用于真菌培养和其他相关实验室研究（包括组织病理学）的标本，以分离和鉴定致病生物。可以在了解培养结果和其他实验室研究之前进行治疗。但是，一旦获得这些结果，应相应调整抗真菌治疗。

Cresemba剂量和给药

静脉给药的重要说明

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静脉制剂必须通过带有在线过滤器（孔径为0.2至1.2微米）的输液器进行给药。

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在250 mL相容稀释剂中至少1小时内注入静脉内制剂，以减少发生与输注相关的反应的风险。请勿静脉推注。

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不要将Cresemba注入其他静脉内药物。

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在输注Cresemba之前和之后，用0.9％氯化钠注射液，USP或5％葡萄糖注射液，USP冲洗静脉管线。

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稀释静脉内制剂后，请避免溶液不必要的振动或剧烈摇动。请勿使用气动运输系统。

剂量方案

Cresemba（硫酸异佛康唑）是一种抗真菌药异佛康唑的前药。如下表1所示处方Cresemba。

Cresemba的静脉和口服制剂之间的切换是可以接受的，因为已经证明了生物等效性。在配方之间切换时不需要加药剂量。

口服时，吞服整个胶囊。请勿咀嚼，压碎，溶解或打开胶囊。 Cresemba胶囊可以带食物或不带食物服用。

注射剂配方说明

在Cresemba或指定用于复原的材料中，由于没有防腐剂或抑菌剂，因此在所有处理过程中都必须严格遵守无菌技术。 Cresemba是水溶性的，不含防腐剂，无菌且无热原。

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通过向小瓶中加入5 mL注射用水（USP）来重构一个Cresemba小瓶。

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轻轻摇动以完全溶解粉末。

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目视检查重新配制的溶液中是否有颗粒物和变色。重组的Cresemba应清洁且无可见颗粒。

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配制患者输注溶液之前，可将重构溶液在25°C以下的温度下最多保存1小时。

注射剂的稀释和制备说明

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从小瓶中取出5 mL重构溶液，然后将其添加到包含250 mL兼容稀释剂（每mL约1.5 mg硫酸异佛康唑鎓）的输液袋中。稀释后的溶液可能对艾伐康唑的白色颗粒呈可见的半透明状（将通过在线过滤除去）。

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使用温和的混合或滚装袋以最小化颗粒的形成。避免不必要的振动或溶液剧烈摇动。

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将微孔膜孔径为0.2至1.2微米的在线过滤器和在线过滤器提醒标签贴到输液袋上。

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请勿使用气动运输系统。

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静脉内给药应在室温下稀释6小时内完成。如果无法做到这一点，请在稀释后立即冷藏（2°至8°C / 36°至46°F）输注溶液，并在24小时内完成输注。不要冻结输液。

注射剂的相容性

注射用克雷塞姆巴只能与以下稀释剂一起使用：

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USP 0.9％氯化钠注射液

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USP 5％葡萄糖注射液

剂型和优势

每个Cresemba胶囊均含186毫克硫酸异佛康唑（相当于100毫克异佛康唑）。胶囊是不透明且细长的，并带有黑色橙色印有Astellas徽标的瑞典橙（红棕色）主体和黑色黑色印有“ 766”的白色帽。

每个克雷塞姆巴的单剂量小瓶中含有372 mg硫酸异佛康唑（相当于200 mg异佛康唑）。用于注射的克雷塞姆巴以无菌冻干的白色至黄色粉末形式提供在单剂量小瓶中。

禁忌症

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克雷森巴禁用于对伊沙康康唑过敏的人。

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禁忌将强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑或高剂量利托那韦（每12小时400 mg））与Cresemba并用，因为强效CYP3A4抑制剂可显着增加艾伐康唑的血浆浓度[见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3） ）] 。

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禁止将强效CYP3A4诱导剂（如利福平，卡马西平，圣约翰草或长效巴比妥类药物）与Cresemba并用，因为强效CYP3A4诱导剂可显着降低异阿伏康唑的血浆浓度[见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ））。 ] 。

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Cresemba以浓度相关的方式缩短了QTc间隔。 Cresemba是家族性短QT综合征患者的禁忌症[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

警告和注意事项

肝药物不良反应

临床试验中已报告了肝药物不良反应（例如，丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST），碱性磷酸酶，总胆红素升高）。肝脏相关实验室检查的升高通常是可逆的，不需要终止Cresemba。据报道，在使用克雷塞姆巴等唑类抗真菌药治疗期间，患有严重基础疾病（例如血液恶性肿瘤）的患者，出现了包括肝炎，胆汁淤积或肝衰竭在内的更严重的肝药物不良反应病例。

在Cresemba治疗的开始和过程中评估肝脏相关的实验室测试。监测在Cresemba治疗期间发生与肝脏相关的实验室检查异常的患者，以发现更严重的肝损伤。如果出现可归因于Cresemba的与肝脏疾病相符的临床体征和症状，请中止Cresemba [见不良反应（ 6.1 ）] 。

输注相关反应

在静脉注射Cresemba期间，出现了与输注相关的反应，包括低血压，呼吸困难，畏寒，头晕，感觉异常和感觉不足。如果发生这些反应，请中止输注[见不良反应（ 6.1 ）] 。

过敏反应

在使用其他唑类抗真菌剂治疗期间，已报告出现严重的超敏反应和严重的皮肤反应，例如过敏反应或史蒂文斯·约翰逊综合征。如果患者出现严重的皮肤不良反应，请中止Cresemba。没有有关Cresemba和其他唑类抗真菌剂之间交叉敏感性的信息。向对其他唑类药物过敏的患者开处方Cresemba时应谨慎。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的结果，克雷森巴（Cresemba）对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在妊娠期间至断奶期间，口服给予90毫克/千克/天的硫酸依沙康唑鎓硫酸盐的妊娠大鼠的围产期死亡率显着增加（根据AUC比较，该剂量不到维持人类剂量的一半）。

依伐康唑鎓氯化物的给药与剂量相关性增加，分别以30和45 mg / kg的剂量引起大鼠和兔子的颈cervical肋骨发生率的增加，根据AUC比较，该剂量相当于人类维持剂量的约五分之一和十分之一。在大鼠中，noted骨弓融合和多余肋骨/基本多余肋骨的发生率也与剂量有关，剂量为30 mg / kg及以上，相当于根据AUC比较得出的维持人类剂量的五分之一[请参阅“在特定人群中使用” （ 8.1 ）] 。

劝告有生殖潜力的女性在使用Cresemba治疗期间和最终剂量后的28天内使用一种有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

药物相互作用

禁止将Cresemba与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑或大剂量利托那韦）和强效CYP3A4诱导剂（例如利福平，卡马西平，圣约翰草或长效巴比妥类药物）合用[见禁忌症（ 4 ）和药物相互作用（ 7 ） 。

药物颗粒

稀释后，Cresemba静脉制剂可能从不溶的异阿富康唑形成沉淀。通过在线过滤器管理Cresemba [请参阅剂量和管理（ 2.4 ）] 。

不良反应

标签的其他部分将更详细地讨论以下内容：

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肝药物不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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与输液有关的反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此Cresemba临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

在两项临床试验中，共有403名患者接触了Cresemba。在Cresemba治疗的患者中，最常见的不良反应是恶心（26％），呕吐（25％），腹泻（22％），头痛（17％），肝化学测试升高（16％），低血钾（14％） ，便秘（13％），呼吸困难（12％），咳嗽（12％），周围水肿（11％）和背痛（10％）。由于两项试验中的不良反应，永久终止使用Cresemba治疗的患者中有223/403（55％）的患者发生了严重的不良反应，有56/403（14％）的患者永久发生了这种不良反应。在临床试验中，最经常导致永久终止克瑞森巴疗法的不良反应是：混乱状态（0.7％），急性肾衰竭（0.7％），血液胆红素升高（0.5％），惊厥（0.5％），呼吸困难（ 0.5％），癫痫症（0.5％），呼吸衰竭（0.5％）和呕吐（0.5％）。

临床试验中的患者免疫功能低下，包括血液系统恶性肿瘤，化疗后中性粒细胞减少，移植物抗宿主病和造血干细胞移植。患者人群为61％的男性，平均年龄为51岁（范围为17-92，包括85岁以上的65岁患者），白人为79％，黑人为3％。一百四十四（144）名患者的克雷森巴治疗持续时间超过12周，其中52名患者接受克雷森巴治疗超过6个月。

在试验1中，克雷森巴州和克雷森巴州的247/257（96％）和255/259（99％）患者发生侵袭性曲霉病的随机，双盲，主动对照临床试验发生了治疗性不良反应。伏立康唑分别为治疗组。据报道，在克雷塞姆巴治疗的37位患者（14％）和伏立康唑治疗的59位患者（23％）中出现了治疗紧急不良反应，导致永久停药。表2列出了在试验1的Cresemba治疗期间报道的治疗出现的不良反应，其发生率≥5％。

在Cresemba的开放性，非对照试验中，对于侵袭性曲霉病，肾功能不全或侵袭性毛霉菌病患者，Crestemba治疗组的139/146（95％）患者出现了治疗急需的不良反应。据报道，有19名（13％）接受Cresemba治疗的患者出现了永久终止的不良反应。在Cresemba治疗的患者中观察到的不良反应的频率和类型在试验1和试验2中相似。

在试验1或2中，在所有接受Cresemba治疗的患者中，发生以下不良反应的比例低于5％。该列表不包括表2中显示的反应。此清单包括不良反应，在这些不良反应中不能排除与伊沙康康唑的因果关系，或者可能有助于医师管理患者风险的不良反应。

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血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，白细胞减少症，全血细胞减少症

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心脏疾病：房颤，心房扑动，心动过缓，心电图QT间隔缩短，心，室上性心动过速，室上性心动过速，室性心动过速，心脏骤停

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耳朵和迷宫疾病：耳鸣，眩晕

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眼疾：视神经病变

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肠胃疾病：腹胀，胃炎，牙龈炎，口腔炎

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一般疾病和给药部位情况：导管血栓形成，不适，发冷

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肝胆疾病：胆囊炎，胆石症，肝炎，肝肿大，肝衰竭

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免疫系统疾病：超敏反应

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伤害，中毒和手术并发症：跌倒

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代谢和营养失调：低白蛋白血症，低血糖症，低钠血症

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肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌炎，骨痛，颈部疼痛

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神经系统疾病：惊厥，消化不良，脑病，感觉不足，偏头痛，周围神经病，感觉异常，嗜睡，木僵，晕厥，震颤

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精神病：神志不清，幻觉，抑郁

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肾脏和泌尿系统疾病：血尿，蛋白尿

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呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛，呼吸急促

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皮肤和皮下组织疾病：脱发，皮炎，剥脱性皮炎，红斑，瘀斑，荨麻疹

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血管疾病：血栓性静脉炎

实验室效果
在试验1中，在研究结束时，有4.4％的Cresemba病人报告肝转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶）高于正常上限的三倍。接受Cresemba的患者中，肝转氨酶升高超过正常上限的十倍。

药物相互作用

Isavuconazole是CYP3A4的敏感底物。 CYP3A4抑制剂或诱导剂可能会改变isavuconazole的血浆浓度。

Isavuconazole是CYP3A4的中度抑制剂，是P-糖蛋白（P-gp）和有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的中度抑制剂。

进行药物相互作用研究以研究共同给药对伊沙康康唑的药代动力学的影响以及伊曲康唑对共同给药的药代动力学的影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果，克雷森巴（Cresemba）对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用Cresemba的人类数据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的风险。在动物繁殖研究中，在妊娠期间至断奶期间，口服给予硫酸依伐康唑鎓硫酸盐的剂量为90 mg / kg /天（根据AUC比较，少于维持人类剂量的一半）的妊娠大鼠的后代，围产期死亡率增加。在当isavuconazonium酰氯通过口服管饲器官期间，在小于人修的剂量对应于暴露施用给怀孕的大鼠和兔的动物研究中，在多个骨骼异常，包括基本的宫颈肋和稠合颧弓的发生率的增加，观察到（参见数据）。告知孕妇可能对胎儿造成危险[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生过程中（大鼠妊娠第6-17天和兔子妊娠第6-18天）施用异氟康唑鎓氯化物，分别以30 mg / kg和45 mg / kg的剂量，分别导致大鼠和兔子的颈粗肋骨发生率呈剂量相关性增加，根据AUC比较，剂量相当于临床暴露量的五分之一和十分之一。在大鼠中，also骨弓融合和多余肋骨/基本多余肋骨的发生率也与剂量有关，剂量为30 mg / kg及以上，相当于人AUC的五分之一。在其他唑类抗真菌剂的胚胎-胎儿发育研究中也观察到骨骼异常。

在妊娠和哺乳期（妊娠第6天至产后第20天）口服给予怀孕大鼠的硫酸异艾康唑鎓硫酸盐可增加幼犬的围产期死亡率，剂量最高为90 mg / kg / day（基于AUC比较，不到维持人类剂量的一半） ）。在相同剂量的幼崽中，对怀孕或分娩的持续时间没有影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在伊沙康康唑，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。静脉内给药后，在哺乳期大鼠的乳汁中存在伊沙康康唑。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。因此，在克雷斯姆巴治疗期间应停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

Cresemba对孕妇使用时可能会引起胚胎对胎儿的伤害[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和在特定人群中使用（ 8.1 ）]。劝告有生殖潜力的女性患者在Cresemba治疗期间以及最终剂量后的28天内使用有效的避孕方法。

儿科用

尚未确定Cresemba在小于18岁的儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在2期和3期试验中接受Cresemba的547名患者中，有86名（16％）的患者年龄大于65岁，有20名（4％）的患者年龄大于75岁。在年轻和老年受试者（65岁及以上）中，伊沙康康唑的药代动力学相当[见临床药理学（ 12.3 ）] 。老年患者无需调整Cresemba的剂量。

肾功能不全

在3期试验中接受Cresemba的403位患者中，有79位（20％）患者的肾小球滤过率（GFR）估计低于60 mL / min / 1.73 m 2 。对于轻度，中度或重度肾功能不全的患者，包括终末期肾脏疾病（ESRD）的患者，无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

对于轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者，无需调整剂量[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。 Cresemba尚未在严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者中进行研究，仅在获益大于风险的情况下才应在这些患者中使用。在治疗严重肝功能不全的患者时，建议对Cresemba相关的不良反应进行临床监测[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

过量

在临床研究期间，Cresemba的每日总剂量高于建议的剂量方案，会增加不良反应的发生率。在全面的QT研究中评估的超治疗剂量（推荐维持剂量的三倍）下，头痛，头晕，感觉异常，嗜睡，障碍，突发性不良反应比治疗剂量组（维持剂量）成比例增加。注意，有味觉障碍，口干，腹泻，口腔感觉不足，呕吐，潮热，焦虑，不安，心pit，心动过速，畏光和关节痛。超治疗剂量组的39名受试者中有7名（17.9％）出现了导致治疗药物终止的治疗性不良反应。

不能通过血液透析去除依沙康康唑。没有针对伊沙康康唑的特效解毒剂。治疗应辅以适当的监测。

Cresemba说明

Cresemba含有硫酸艾沙康康唑鎓，这是一种伊沙康康唑（一种唑类抗真菌药）的前药。硫酸异佛康唑鎓药物是无定形的白色至黄白色粉末。硫酸异氟康唑鎓的化学名称是甘氨酸， N-甲基-，[2-[[[[[1- [1-[（2 R ，3 R ）-3- [4-（4-氰基苯基）-2-噻唑基]- 2-（2,5-二氟苯基）-2-羟基丁基] -4 H -1,2,4-三唑鎓-4-基]乙氧基]羰基]甲基氨基] -3-吡啶基]甲基酯，硫酸盐（1：1） 。经验式为C 35 H 35 F 2 N 8 O 5 S·HSO 4 ，分子量为814.84，结构式为：

Cresemba（硫酸异佛康唑）胶囊可口服。每个Cresemba胶囊均含186 mg硫酸艾苏康唑鎓盐，相当于100 mg艾苏康康唑。非活性成分包括柠檬酸镁，微晶纤维素，滑石粉，胶体二氧化硅，硬脂酸，羟丙甲纤维素，红色氧化铁，二氧化钛，纯净水，吉兰糖胶，乙酸钾，乙二胺四乙酸二钠，月桂基硫酸钠，虫胶，丙二醇，强氨溶液，氢氧化钾和黑色氧化铁。

注射用的克雷塞姆巴（硫酸异佛康唑）可用于静脉内给药。注射用的Cresemba是白色至黄色的无菌冻干粉，每小瓶含372 mg硫酸异佛康唑鎓，相当于200 mg异佛康唑。每个小瓶中包含的非活性成分是96毫克甘露醇和用于调节pH值的硫酸。

Cresemba-临床药理学

作用机理

硫酸异氟康唑鎓是异氟康唑（一种唑类抗真菌药）的前药[见微生物学（ 12.4 ）] 。

药效学

在一项对照试验中，使用克瑞森巴治疗侵袭性曲霉病的患者中，血浆AUC或血浆伊沙康康唑浓度与疗效之间无显着关联。

心脏电生理学

评估了多剂量Cresemba胶囊对QTc间隔的影响。 Cresemba在第1天和第2天以3粒胶囊（相当于200毫克依沙康康唑）的形式每天服用3次，然后以随机，安慰剂和活性药物的形式，每天2粒或6粒胶囊（相当于600毫克依苏康唑），每天一次，共13天。对照（莫西沙星400 mg单剂量），四组治疗的平行研究在160名健康受试者中进行。

伊沙康康唑导致QTc间隔的剂量相关性缩短。对于2胶囊给药方案，给药后2小时与安慰剂的最小二乘均方差（LSM）为-13.1毫秒[90％CI：-17.1，-9.1毫秒]。剂量增加至6粒胶囊后，给药后2小时与安慰剂的LSM差异为-24.6毫秒[90％CI：-28.7，-20.4]。 Cresemba未与其他可缩短QTc间隔的药物联合评估，因此加性作用尚不清楚。

药代动力学

在健康受试者中，以高达每天600 mg的异舒康唑当量剂量（6胶囊）口服克雷森巴胶囊后，异舒康唑的药代动力学与剂量成比例（表5 ）。根据健康受试者和患者的群体药代动力学分析，静脉注射伊沙康康唑的平均血浆半衰期为130小时，平均分布体积（V ss ）为约450L。

在健康志愿者中口服Cresemba后，活性成分伊沙康康唑通常在单次和多次给药后2小时到3小时达到最大血浆浓度（C max ）。口服Cresemba后，伊沙康康唑的绝对生物利用度为98％。口服后血浆中未见明显浓度的前药或非活性裂解产物。

静脉注射Cresemba后，在输注过程中可检测到前药和非活性裂解产物的最大血浆浓度，并在给药结束后迅速下降。开始一小时的输注后1.25小时，前药低于检测水平。基于AUC的前药总暴露量少于伊沙康康唑的总暴露量的1％。在输注开始后最多8小时，某些受试者的无活性裂解产物是可定量的。基于AUC的无活性裂解产物的总暴露量约为伊沙康康唑的1.3％。

食物的作用

Cresemba等同于400 mg口服伊伐康康唑和高脂膳食的共同给药可将isavuconazole C max降低9％，AUC升高9％。克雷森巴可以带或不带食物一起服用。

Isavuconazole分布广泛，平均稳态分布体积（V ss ）约为450L。Isavuconazole高度结合蛋白（大于99％），主要结合白蛋白。

在体外研究中，硫酸异佛康唑鎓盐在血液中被酯酶（主要是由丁基胆碱酯酶）迅速水解为异佛康唑。 Isavuconazole是细胞色素P450酶3A4和3A5的底物。

在人中单剂量服用[氰基14 C]异康唑鎓和[吡啶基甲基14 C]异康唑鎓后，除了活性部分（伊苏康唑）和非活性裂解产物外，还鉴定出许多次要代谢产物。除活性部分伊沙康康唑外，未观察到AUC大于药物相关物质10％的单个代谢物。

体内研究表明，CYP3A4，CYP3A5和随后的尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）参与了伊沙康康唑的代谢。

向健康志愿者口服放射性标记的硫酸异佛康唑鎓硫酸盐后，粪便中平均回收了总放射性剂量的46.1％，尿液中回收了45.5％。

伊沙康康唑本身的肾脏排泄量小于给药剂量的1％。

非活性裂解产物主要通过代谢物和随后代谢产物的肾脏排泄消除。完整切割产物的肾脏消除少于所施用总剂量的1％。静脉内注射放射性标记的裂解产物后，总放射性剂量的95％从尿中排出。