重要信息

如果您患有严重的肾脏疾病或糖尿病性酮症酸中毒，则不应使用Jentadueto（请致电医生进行治疗）。

发生乳酸性酸中毒的风险可能会增加，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛 ，呼吸困难，胃痛， 头晕 ，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。

服用Jentadueto之前，请告诉医生您是否患有肝病，严重感染，心脏病，胰腺炎病史，最近是否心脏病发作，或者您65岁以上并且最近没有肾脏疾病功能已检查。

如果您需要进行手术或使用注入静脉的染料进行任何类型的X射线或CT扫描，则可能需要暂时停止服用Jentadueto。

禁忌症

Jentadueto禁用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 利格列汀对利格列汀，二甲双胍或延他多中的任何赋形剂过敏，过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮肤病，荨麻疹或支气管高反应性[见警告和注意事项（5.5）和不良反应（6.1） ]

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 乳酸性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 与已知会引起低血糖的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 维生素B 12含量[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

利格列汀/二甲双胍

在临床试验中，对2816例接受≥12周治疗的2型糖尿病患者，评估了同时服用利格列汀（每日剂量5 mg）和二甲双胍（平均每日剂量约1800 mg）的安全性。

使用利格列汀+二甲双胍进行了三项安慰剂对照研究：2项研究为时24周，1项研究为12周。在3项安慰剂对照的临床研究中，发生不良反应的不良反应发生在接受利格列汀+二甲双胍治疗的患者中≥5％（n = 875），并且比接受安慰剂+二甲双胍的患者（n = 539）更为常见，包括鼻咽炎（5.7％vs 4.3％）。

在一项为期24周的析因设计研究中，表1列出了≥5％接受利格列汀+二甲双胍治疗的患者的不良反应，并且比接受安慰剂的患者更常见。

临床研究中报道的其他使用利格列汀+二甲双胍治疗的不良反应包括超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿或支气管高反应性），咳嗽，食欲下降，恶心，呕吐，瘙痒和胰腺炎。

利格列汀

接受linagliptin 5 mg治疗的患者中≥2％发生不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更常见：鼻咽炎（7.0％vs 6.1％），腹泻（3.3％vs 3.0％）和咳嗽（2.1％vs 1.4） ％）。

与利格列汀联合特定抗糖尿病药联合使用时，与安慰剂相比，利格列汀5 mg的其他不良反应发生率分别为：尿酸感染（3.1％vs 0％）和高甘油三酯血症（2.4％vs 0％）（加入利格列汀） -磺酰脲类；当使用利格列汀作为吡格列酮的添加剂时，高脂血症（2.7％vs. 0.8％）和体重增加（2.3％vs 0.8％）；利格列汀作为基础胰岛素治疗的附加药物时发生便秘（2.1％比1％）。

临床研究中报告的使用利格列汀单药治疗的其他不良反应包括超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱或支气管高反应性）和肌痛。在临床试验计划中，据报道使用利格列汀治疗的每10,000病人年暴露中有15.2例胰腺炎，而使用对比剂（安慰剂和活性比较剂，磺酰脲）时每10,000病人年暴露中有3.7例胰腺炎。在最后一次服用利格列汀后，又有3例胰腺炎报告。

二甲双胍

由于开始服用二甲双胍引起的最常见的不良反应是腹泻，恶心/呕吐，肠胃气胀，乏力，消化不良，腹部不适和头痛。

低血糖症

利格列汀/二甲双胍

在一项为期24周的析因设计研究中，报告了286例接受利格列汀+二甲双胍治疗的受试者中的4名（1.4％）低血糖，291名接受二甲双胍治疗的受试者中的6名（2.1％）和72名接受二甲双胍治疗的受试者中的1名（1.4％）安慰剂。当利拉列汀与二甲双胍和磺酰脲类药物合用时，792名患者中有181名（22.9％）发生低血糖，而安慰剂与二甲双胍和磺酰脲类药物合用的263名患者中有39名（14.8％）。低血糖的不良反应是基于所有低血糖的报道。在某些患者中，不需要同时进行血糖测量或正常血糖测量。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。

利格列汀

在接受利格列汀作为稳定剂量胰岛素补充治疗长达52周的患者（n = 1261）的研究中，研究者报告的低血糖发生率无显着差异，低血糖定义为所有症状性或无症状发作的患者在利格列汀治疗组（31.4％）和安慰剂治疗组（32.9％）之间测得的血糖≤70 mg / dL。

用于肾功能不全

在133名严重肾功能不全（估计GFR <30 mL / min）的患者中，利那列汀与安慰剂比较了52周内既有的抗糖尿病治疗的附加作用。在研究的最初12周中，背景抗糖尿病治疗保持稳定，包括胰岛素，磺酰脲，格列奈特和吡格列酮。在其余的试验中，允许在抗糖尿病背景治疗中调整剂量。

通常，包括严重低血糖症在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报道的发生率相似。观察到的低血糖发生率更高（利格列汀，相比安慰剂为49％，为63％），这是由于无症状的低血糖事件增加，尤其是在背景血糖治疗保持稳定的前12周内。 10例接受过利拉列汀治疗的患者（15％）和11例接受安慰剂治疗的患者（17％）报告至少有1次确诊为症状性低血糖症（伴有指棒葡萄糖≤54mg / dL）。在同一时间段内，有3（4.4％）接受利那列汀治疗的患者和3（4.6％）安慰剂患者发生了严重的降血糖事件，严重降血糖事件是指需要他人协助才能主动给予碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏作用的事件。治疗的患者。据报道，接受利拉列汀治疗的患者有2（2.9％），而使用安慰剂治疗的患者有1（1.5％），有可能威胁生命或需要住院治疗。

与安慰剂相比，在52周的治疗中，以平均eGFR和肌酐清除率衡量的肾功能没有变化。

实验室测试

利格列汀

尿酸增加：利格列汀组的实验室值变化更频繁，且比安慰剂组多≥1％，这是尿酸增加（安慰剂组为1.3％，利格列汀组为2.7％）。

脂肪酶升高：在安慰剂对照的利格列汀对2型糖尿病微蛋白尿或大蛋白尿的2型糖尿病患者进行的临床试验中，与平均降低相比，利格列汀组的脂肪酶浓度从基线到24周平均升高30％在安慰剂组中占2％。利格列汀和安慰剂组的脂肪酶水平高于正常上限的3倍，分别为1.7％和1.7％。

二甲双胍

维生素B 12吸收减少：二甲双胍治疗与维生素B 12吸收减少有关，这可能导致临床上维生素B 12缺乏症（例如巨幼细胞性贫血） [见警告和注意事项（5.6） ] 。

上市后经验

在批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

利格列汀

• 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1） ]
• 过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病
• 严重和致残性关节痛
• 大疱性天疱疮
• 皮疹
• 口腔溃疡，口腔炎
• 横纹肌溶解

二甲双胍

• 胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

药物相互作用

与二甲双胍的药物相互作用

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如，zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）经常导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与Jentadueto并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在接受Jentadueto时不要过量饮酒。

与利格列汀的药物相互作用

P-糖蛋白和CYP3A4酶的诱导剂

利福平可降低linagliptin的暴露，提示与强效P-gp诱导剂或CYP 3A4诱导剂联用时，linagliptin的功效可能会降低。由于Jentadueto是利拉列汀和二甲双胍的固定剂量组合，因此当需要与强力P-gp或CYP 3A4诱导剂同时治疗时，强烈建议使用替代疗法（不含利拉列汀） [见临床药理学（12.3） ] 。

胰岛素促分泌素或胰岛素

Jentadueto与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的共同给药可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见警告和注意事项（5.4） ] 。

影响血糖控制的药物

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻滞药和异烟肼。当将这些药物施用于接受Jentadueto的患者时，应密切观察患者以维持足够的血糖控制[见临床药理学（12.3） ]。当从接受Jentadueto的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。