FDA警告患有呼吸系统危险因素的患者出现癫痫和神经痛药物会严重呼吸问题，加巴喷丁（神经氨酸，加利塞斯，Horizant）和普瑞巴林（Lyrica，Lyrica CR）

加巴喷丁和普瑞巴林已获得FDA批准，可用于多种疾病，包括癫痫发作，神经痛和不安腿综合征。

我们的评估表明，这些药物（通常被称为加巴喷丁类药物）的使用正日益增长，用于处方药以及滥用和滥用。加巴喷丁类药物经常与中枢神经系统抑制剂合用，增加了呼吸抑制的风险。中枢神经系统抑制剂包括阿片类药物，抗焦虑药，抗抑郁药和抗组胺药。没有证据支持健康的人单独服用加巴喷丁类药物会导致严重呼吸困难。在我们对所有FDA批准的药物进行例行监测的过程中，我们将继续监测这些药物。

我们要求将有关呼吸抑制风险的新警告添加到加巴喷丁类药物的处方信息中。我们还要求药品制造商进行临床试验，以进一步评估他们的滥用潜力，尤其是与阿片类药物合用时，因为这些产品的滥用和滥用加在一起正在增加，共同使用可能会增加呼吸抑制的风险。在此潜在滥用评估过程中，将特别注意呼吸抑制作用。

什么是加巴喷丁胺，它们如何帮助我？

Gabapentinoids已获得FDA批准，可治疗各种病症，包括部分发作和脊髓损伤，带状疱疹和糖尿病引起的神经痛。其他批准的用途包括纤维肌痛和腿不安综合症。加巴喷丁于1993年首次获得批准，普瑞巴林于2004年首次获得批准。加巴喷丁的商标为Neurontin和Gralise，并且也具有通用名。 加巴喷丁enacarbil以Horizant品牌销售。普瑞巴林的商标名为Lyrica和Lyrica CR，也可以作为仿制药销售。普瑞巴林是一种附表V受控物质，这意味着它在药物管制局（DEA）所安排的药物中滥用的可能性较低，但可能导致某些身体或心理上的依赖性。

如果您或您要照顾的人遇到呼吸道症状，则患者和护理人员应立即就医，因为这些症状可能危及生命。要注意的症状包括：

• 混乱或迷失方向
• 异常头晕或头晕
• 极度嗜睡或嗜睡
• 呼吸缓慢，浅浅或呼吸困难
• 反应迟钝，这意味着一个人无法正常回答或做出反应，或者您无法唤醒他们
• 皮肤呈蓝色或有色，尤其是嘴唇，手指和脚趾上

始终将您正在服用的所有药物告知医疗保健专业人员，包括处方药和非处方（OTC）药物以及酒精等其他物质。

保健专业人员应与阿片类或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂（例如苯二氮卓）合用时，以最低剂量开始加巴喷丁类药物，并监测患者的呼吸抑制和镇静症状。患有基础呼吸系统疾病的患者和老年患者的风险也较高，应采取类似的治疗措施。

我们认识到，将一种或多种药物与非药物疗法结合使用是优化镇痛的主要方法。但是，将阿片类药物与任何中枢神经系统抑制药（加巴喷丁，苯二氮卓，镇静抗抑郁药，镇静抗精神病药，抗组胺药或其他产品）配对使用会增加呼吸抑制的风险。将治疗方法从一种中枢神经系统抑制剂转移到另一种可能会带来类似的风险。注意所有这些中枢神经系统抑制剂的潜在加性作用，并从低剂量开始，小心地进行滴定，并告知患者中枢神经系统和呼吸抑制及其症状的可能性，并做出相应的计划。加巴喷丁的处方信息已经包括医疗保健专业人员的指南，以提醒患者注意头晕，嗜睡和操作汽车或复杂机械的能力受损。

FDA发现了什么？

我们回顾了几种数据来源，包括提交给FDA或在医学文献中发表的病例报告，观察性研究，临床试验和动物研究。

提交给FDA的报告和医学文献中的数据表明，已有呼吸系统危险因素的患者服用加巴喷丁类药物时，可能会出现严重的呼吸困难。 ^1-6，8在2012年至2017年的5年中向FDA提交的49例病例报告中，有12人死于呼吸抑制并伴有gabapentinoids，它们均具有至少一种危险因素。该数字仅包括提交给FDA的报告*，因此可能还有其他我们不知道的情况。

我们还回顾了两项针对健康人的随机，双盲，安慰剂对照临床试验，三项观察性研究以及几项针对动物的研究的结果。一项试验表明，单独使用普瑞巴林并将其与阿片类镇痛药一起使用可降低呼吸功能。 ^7,8另一项试验显示，单独加巴喷丁可增加睡眠中呼吸暂停的时间。在一个学术医学中心进行的三项观察性研究表明，术前给予的加巴喷丁类药物与不同手术后发生的呼吸抑制之间存在关联。 ^9-11我们还回顾了几项动物研究，结果表明单独使用普瑞巴林和普瑞巴林加阿片类药物可降低呼吸功能。 ^12-14

*病例已报告至FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库

我有什么风险？

即使按处方正确使用，所有药物也有副作用，但总的来说，服用药物的好处胜过这些风险。重要的是要知道，人们对所有药物的反应取决于他们的健康状况，所服用的其他药物，所患的疾病，遗传因素以及许多其他因素。结果，我们无法确定服用加巴喷丁类药物时某人会出现这些副作用的可能性。您的个人健康护理专家最了解您，因此请务必将您正在服用的所有其他药物以及服用过程中是否遇到任何副作用告诉他们。

为帮助FDA追踪药物的安全性问题，我们敦促患者和卫生保健专业人员使用页面底部的信息向FDA MedWatch计划报告涉及加巴喷丁，普瑞巴林或其他药物的副作用。

关于加巴喷丁胺的事实

• 加巴喷丁化合物包括加巴喷丁和普瑞巴林。它们经FDA批准可治疗多种疾病，包括部分癫痫发作；脊髓损伤，带状疱疹愈合或糖尿病引起的神经受损引起的疼痛；纤维肌痛中至重度原发性不安腿综合征。
• 加巴喷丁的商标为Neurontin和Gralise，且为仿制药。加巴喷丁恩那卡比是加巴喷丁的前药，商标名为Horizant。
  • 药物管制局（DEA）未将加巴喷丁列为受管制物质。当加巴喷丁在1980年代和1990年代初期开发时，并未进行对人类虐待责任的评估。
  • 加巴喷丁有片剂，胶囊剂，溶液剂和缓释片剂。
• 普瑞巴林的商标名为Lyrica和Lyrica CR，且为仿制药。
  • 普瑞巴林是一种附表V受控物质，这意味着在DEA计划的药物中，由于其滥用的可能性，其滥用的可能性较低，但可能导致某些身体或心理上的依赖性。
  • 普瑞巴林可作为胶囊剂，溶液剂和缓释片剂使用。
• 加巴喷丁类药物的常见副作用包括嗜睡，头晕，视力模糊或复视，协调和注意力集中困难以及手，腿和脚肿胀。

• FDA警告，如果加巴喷丁（Neurontin，Gralise，Horizant）或普瑞巴林（Lyrica，Lyrica CR）与其他抑制中枢神经系统（CNS）的药物（如阿片类药物）一起服用，可能会导致严重的呼吸困难。呼吸系统问题，或在老年人中。仅有较少的证据支持健康个体中单独使用加巴喷丁类药物会导致严重呼吸困难的风险，我们将继续监测该人群，以寻找其他证据。
• 呼吸问题可能危及生命，因此，如果您或您要照顾的人遇到以下症状，请立即就医：
  • 混乱或迷失方向
  • 异常头晕或头晕
  • 极度嗜睡
  • 呼吸缓慢，浅浅或呼吸困难
  • 无反应，这意味着该人无法正常回答或做出反应，或者您无法唤醒他们
  • 皮肤呈蓝色或有色，尤其是嘴唇，手指和脚趾上
• 始终按照处方服用加巴喷丁。不要多吃药或不按处方多吃药，因为这样做可能会导致严重的问题或死亡。
• 始终将所有您正在服用的药物（包括处方药和非处方药（OTC））告知所有医疗保健专业人员。将所有当前药品的清单保存在您的钱包或其他容易取回的位置，这很有帮助。您可以填写并打印“ 我的医学记录”副本。
• 每次您收到加巴喷丁的处方时，请阅读患者用药指南。 《药物指南》将更新有关您药物的新信息或其他重要信息。药物治疗指南介绍了您需要了解的重要事项。这些包括副作用，药物的用途，与其他药物的相互作用，如何正确服用和储存药物以及服用药物时要提防的其他事项。
• 如有任何疑问或疑虑，请咨询您的医疗保健专业人员。
• 为帮助FDA追踪药物的安全性问题，请使用本页底部“联系FDA”框中的信息，将加巴喷丁，普瑞巴林或其他药物的副作用报告给FDA MedWatch计划。

卫生保健专业人员的其他信息

• FDA警告，已报道加巴喷丁类药物，加巴喷丁（神经元，Gralise，Horizant）和普瑞巴林（Lyrica，Lyrica CR）严重，威胁生命和致命的呼吸抑制。大多数病例是在潜在的呼吸系统障碍或老年人中与中枢神经系统（CNS）抑制剂合用，尤其是阿片类药物。
• 我们用加巴喷丁类药物对呼吸抑制的评估提供了一些证据，这与人们普遍认为加巴喷丁类药物缺乏药物相互作用且具有广泛的治疗指数的观点相反。已发表的研究表明，这些药物可以以加和的方式增强中枢神经系统（CNS）和呼吸抑制的作用。
• 当与另一种中枢神经系统抑制剂（特别是阿片类药物）共同处方加巴喷丁类药物时，或在有潜在呼吸障碍的患者中，以最低剂量启动加巴喷丁类药物。
• 调整肾功能不全患者和接受血液透析患者的加巴喷丁和普瑞巴林的剂量，因为这两种药物都是通过肾脏排泄的。
• 监测呼吸抑制和镇静的症状，尤其是在与阿片类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如苯二氮卓）共同开具加巴喷丁类药物时，或在有潜在呼吸障碍的患者或老年患者中开处方时。
• 呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及减少或停用中枢神经系统抑制剂，包括加巴喷丁。用于止痛或癫痫发作控制的加巴喷丁类药物应在停药前逐渐缩小。有关特定的渐缩指导，请参阅处方信息。
• 鼓励患者阅读每份加巴喷丁类药物处方所获得的《用药指南》，其中解释了安全风险并提供了其他重要信息。
• 为帮助FDA追踪药品的安全问题，请使用本页底部“联系我们”框中的信息，向FDA MedWatch计划报告涉及加巴喷丁，普瑞巴林或其他药物的不良事件。

资料摘要

我们审查了几种数据来源，包括提交给FDA或在医学文献中发表的病例报告，观察性研究，人体试验和动物研究。

加巴喷丁类药物越来越多地被用于医疗用途，并且滥用和滥用这些药物的人数也在增加。在2012年至2016年之间，填写加巴喷丁处方的患者数量从每年830万增加到1,310万，填写普瑞巴林处方的患者数量从每年190万增加到210万。 ¹⁶加巴喷丁类药物通常与阿片类药物共同用于处方医疗用途，并与阿片类药物联合滥用。 2016年从一项基于办公室的医生调查中收集的数据显示，分别有14％和19％的患者遭遇加巴喷丁和普瑞巴林的治疗也涉及阿片类药物。 ¹⁷几项小断面研究表明，在美国和欧洲，约有15％至26％的阿片类药物使用障碍（OUD）患者同时滥用或滥用加巴喷丁，约7％至21％的OUD患者同时滥用或滥用滥用普瑞巴林。但是，这些研究规模很小，因此患病率估计值可能无法推广到所有OUD患者人群。 ^17-22

我们审查了FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库和医学文献^{1-6中的数据}，这些数据表明，将加巴喷丁类药物与阿片类药物或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂联合使用或在患有基础疾病的患者中可能发生呼吸抑制呼吸障碍。少数报告仅针对加巴喷丁类药物。对2012年1月1日至2017年10月26日的FAERS进行的搜索，发现49例呼吸抑制伴加巴喷丁类药物的病例。报道加巴喷丁15例，普瑞巴林34例。 92％的病例报告了呼吸系统危险因素，包括与年龄相关的肺功能丧失，或使用了CNS抑制剂。 24％的病例导致死亡（n = 12）。所有12例死亡病例均报告至少有一种发展为呼吸抑制或并用中枢神经系统抑制剂的危险因素。

健康志愿者的几项小型随机试验表明，单独使用加巴喷丁和与阿片类药物合用会降低呼吸功能。 Myhre等。 ^7人在接受安慰剂，仅普瑞巴林，仅阿片类药物瑞芬太尼或普瑞巴林加瑞芬太尼的组合治疗的12名健康志愿者中进行了一项小型，随机，双盲，安慰剂对照的交叉试验。潮气末二氧化碳以增加的方式与药物接触而上升。 Piovezan及其同事[ ^8]对8名健康志愿者进行了一项小型，随机，双盲，安慰剂对照的交叉试验。受试者是年龄较大的非肥胖男性，无睡眠不适或睡眠呼吸暂停。给受试者单剂量的加巴喷丁或安慰剂，然后进行睡眠研究。冲洗期后，再次给受试者单剂量的治疗（过渡到替代治疗），然后进行另一项睡眠研究。加巴喷丁暴露期间每小时发生的呼吸暂停发作次数超过了安慰剂暴露期间的每小时发作次数。

观察性研究表明，与术前未接触加巴喷丁胺的患者相比，术前与加巴喷丁素接触的患者术后呼吸抑制的风险增加。梅奥诊所的研究小组发表了一项病例对照研究，描述了超过11,000例关节置换患者的术前加巴喷丁暴露与术后呼吸抑制风险之间的关系。 ^[9]他们将呼吸抑制定义为在麻醉后护理单位恢复期间出现中度至深度镇静（即“镇痛-镇静”失配）的呼吸暂停，呼吸不足，氧合血红蛋白饱和度降低或严重疼痛发作。在这项研究中，与未接受术前加巴喷丁治疗的患者相比，使用区域麻醉的患者发生呼吸抑制的风险增加了60％（优势比[OR] 1.60、95％置信区间[CI] 1.27、2.02）和47％对于术前麻醉方案中加巴喷丁的剂量大于300 mg的患者，使用全身麻醉（OR 1.47，95％CI 1.26，1.70）。该研究小组还进行了另一例病例对照研究，描述了超过8,000例腹腔镜患者术前加巴喷丁暴露与术后呼吸抑制风险之间的关系。 ¹⁰呼吸压抑的定义是：在以前未曾使用过此类设备的患者中，呼吸暂停，呼吸不足，氧合血红蛋白饱和度降低，镇静不匹配，纳洛酮给药，无法拔管，需要重新插管或无创正压通气（NIPPV） 。在这项研究中，与未接触加巴喷丁的患者相比，术前加巴喷丁使术后呼吸抑制的风险增加了26％（OR 1.26，95％CI 1.02，1.58）。

动物研究表明，加巴喷丁胺类药物可以单独或与阿片类药物联合引起呼吸抑制。 ^12-14 Kozer及其同事¹²表明，加巴喷丁后给予吗啡的兔子的CO2保留量大于加巴喷丁后给予盐水的兔子。 Lyndon及其同事[ ^13]研究了腹膜内高剂量普瑞巴林在有或无中剂量吗啡的情况下对六只小鼠的呼吸抑制作用。普瑞巴林引起呼吸速率的剂量依赖性下降。单独给予普瑞巴林丸可抑制小鼠的分钟通气，其程度与单独给予吗啡丸剂相同。吗啡和普瑞巴林的呼吸抑制作用是相加的，而不是相乘的。总的来说，已发表的动物研究表明，加巴喷丁类药物对呼吸作用具有独立的剂量依赖性抑制作用，并可能加剧阿片类药物引起的呼吸抑制。

参考文献

1. Klein-Schwartz W，Shepherd JG，Gorman S，DahlB。使用毒物中心病例系列表征加巴喷丁过量。毒理学杂志》 2003年; 41：11-5。
2. Wills B，Reynolds P，Chu E，Murphy C，Cumpston K，Stromberg P等。新型抗惊厥药过量的临床结局：毒物中心观察性研究。 J Med毒理学杂志2014; 10：254-60。
3. Verma A，St Clair EW，Radtke RA。一例持续大量加巴喷丁过量但无严重副作用的病例。 Ther Drug Monit 1999; 21：615-7。
4. 绍尔SG，瓦尼SM。加巴喷丁在军事受益人中用药过量。军医2013； 178：e133-5。
5. 达米利尼（J.加巴喷丁在急诊室肾功能不全患者中的毒性和相关血药浓度报告。药物疗法2016; 36：e294。
6. 米德尔顿O.加巴喷丁自杀过量。 J法医科学2011； 56：1373-5。
7. Myhre M，Diep LM，Stubhaug A.普瑞巴林与瑞芬太尼合用具有镇痛，通气和认知作用。麻醉学2016; 124：141-9。
8. Piovezan RD，Kase C，Moizinho R，Tufik S，Poyares D.Gabapentin急剧增加了老年男性的呼吸暂停低通气指数：来自一项随机，双盲，安慰剂对照研究的数据。 J Sleep Res 2017; 26：166-70。
9. Weingarten TN，Jacob AK，Nthi CW，Wilson GA，Sprung J.多关节镇痛方案和全关节置换术后I期恢复期间的麻醉后呼吸抑制。 Reg Anesth Pain Med 2015； 40：330-6。
10. Cavalcante AN，Sprung J，Schroeder DR，Weingarten TN。加巴喷丁的多模式镇痛治疗及其与术后呼吸抑制的关系。麻醉Analg 2017; 125：141-6。
11. Deljou A，Hedrick SJ，Portner ER，Schroeder DR，Hooten WM，Sprung J等。围手术期加巴喷丁的使用方式和术后纳洛酮给药的风险。 Br J Anaesth 2018; 120：798-806。
12. Kozer E，Levichek Z，Hoshino N，Kapur B，Leombruno J，Taguchi N等。阿米替林，加巴喷丁和卡马西平对吗啡诱导的家兔高碳酸血症的作用。 Anesth Analg 2008； 107：1216-22。
13. Lyndon A，Audrey S，Wells C，Burnell ES，Ingle S，Hill R等。海洛因使用者使用普瑞巴林或加巴喷丁的多药风险。成瘾2017; 112：1580-9。
14. 希尔R，杜威WL，凯利E，亨德森G.羟考酮对呼吸抑制的耐受性：乙醇，普瑞巴林和蛋白激酶C抑制作用逆转。 Br J Pharmacol 2018; 175：2492-503。
15. 总患者跟踪器（TPT）。数据年2012-2016。数据摘自2017年5月。
16. Syneos Health Research＆Insights，LLC。，带有止痛板的TreatmentAnswers™和TreatmentAnswers™（以前称为InVentiv Health Research＆Insights，LLC，TreatmentAnswers™）。 2016年数据。2017年5月数据提取。
17. Bastiaens L，Garus J和MazurC。加巴喷丁的滥用与阿片类药物成瘾有关。精神病学Q 2016; 87：763-7。
18. Dahlman D，Abrahamsson T，Kral AH，HakanssonA。阿片类药物依赖者中抗组胺药抗焦虑药和其他处方药的非医学用途。 J Addict 2016; 2016：9298571。
19. Grosshans M，Lemenager T，Vollmert C，Kaemmerer N，Schreiner R，Mutschler J等。阿片成瘾患者中普瑞巴林滥用。 Eur J Clin Pharmacol 2013； 69：2021-5。
20. McNamara S，Stokes S，Kilduff R，ShineA。在阿片类药物替代治疗患者中滥用普瑞巴林。 Ir Med J 2015； 108：309-10。
21. 史密斯RV，洛夫沃尔MR，避风港JR。加巴喷丁在阿巴拉契亚肯塔基州非医学处方阿片类药物使用者中的滥用和转移。 Am J Psychiatry 2015； 172：487-8。
22. Wilens T，Zulauf C，Ryland D，Carrellas N，Catalina-Wellington I.阿片类药物依赖患者寻求住院排毒的处方药滥用。 Am J Addict 2015； 24：173-7。

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